Le linee guida dell'OMS raccomandano Dolutegravir più due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ( NRTI ) per la terapia dell'infezione da HIV di seconda linea, con il passaggio a NRTI dal Tenofovir di prima linea alla Zidovudina.
Si è determinato se Dolutegravir sia non-inferiore a Darunavir, il miglior farmaco inibitore della proteasi, e se mantenere Tenofovir nella terapia di seconda linea sia non-inferiore al passaggio a Zidovudina.
Nello studio prospettico, multicentrico, in aperto, fattoriale, randomizzato, di non-inferiorità NADIA, i partecipanti con fallimento del trattamento di prima linea dell'HIV-1 confermato ( HIV-1 RNA superiore o uguale a 1.000 copie per ml ) sono stati reclutati in 7 centri clinici in Kenya , Uganda e Zimbabwe.
Stratificando per sito e screening della concentrazione di HIV-1 RNA, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un regime di 96 settimane contenente Dolutegravir ( 50 mg una volta al giorno ) o Ritonavir-Darunavir potenziato ( 800 mg di Darunavir più 100 mg di Ritonavir una volta al giorno ) in combinazione con Tenofovir ( 300 mg una volta al giorno ) più Lamivudina ( 300 mg una volta al giorno ) o Zidovudina ( 300 mg due volte al giorno ) più Lamivudina ( 150 mg due volte al giorno ).
I farmaci NRTI assegnati dalla randomizzazione sono stati somministrati per via orale in pillole combinate a dose fissa; altri farmaci sono stati somministrati per via orale come pillole separate.
L'esito primario precedentemente riportato era la proporzione di partecipanti con una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 400 copie per ml a 48 settimane.
E' stato riportato il principale esito secondario: la proporzione di partecipanti con una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 400 copie per ml a 96 settimane ( margine di non-inferiorità 12% ). È stato analizzato questo esito e gli esiti di sicurezza nella popolazione intention-to-treat ( ITT ), che ha escluso solo coloro che erano stati assegnati casualmente per errore e che si erano ritirati prima di ricevere i farmaci di studio.
Tra luglio e dicembre 2019, sono stati selezionati 783 pazienti e ne sono stati arruolati 465.
Un partecipante è stato assegnato in modo casuale per errore e immediatamente ritirato.
I restanti 464 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Dolutegravir ( n=235 ) o Darunavir potenziato con Ritonavir ( n=229 ) e a ricevere Lamivudina più Tenofovir ( n=233 ) o Zidovudina ( n=231 ).
Alla settimana 96, 211 dei 235 partecipanti ( 90% ) al gruppo Dolutegravir e 199 dei 229 partecipanti ( 87% ) al gruppo Darunavir avevano HIV-1 RNA inferiore a 400 copie per ml ( differenza in punti percentuali 2.9 ), indicando la non-inferiorità.
In tutto 9 partecipanti ( 4% ) ( tutti nel gruppo Dolutegravir ) hanno sviluppato resistenza a Dolutegravir; nessun partecipante ha sviluppato resistenza a Darunavir ( P=0.0023 ).
Nell'altro confronto randomizzato, 214 dei 233 pazienti ( 92% ) nel gruppo Tenofovir e 196 dei 231 pazienti ( 85% ) nel gruppo Zidovudina avevano HIV-1 RNA inferiore a 400 copie per ml ( differenza in punti percentuali 7.0 ), mostrando la non-inferiorità e indicando la superiorità di Tenofovir ( P=0.019 ).
Le proporzioni di partecipanti con qualsiasi evento avverso di grado 3-4 sono state simili tra i gruppi Dolutegravir ( 26, 11% ) e Darunavir ( 28, 12% ) e tra i gruppi Tenofovir ( 22, 9% ) e Zidovudina ( 32, 14% ).
Non ci sono stati decessi correlati al farmaco in studio.
I regimi a base di Dolutegravir e Darunavir mantengono una buona soppressione virale per 96 settimane; Dolutegravir è non-inferiore a Darunavir ma presenta un rischio maggiore di resistenza nella terapia di seconda linea.
Si deve continuare con Tenofovir nella terapia di seconda linea, invece di passare alla Zidovudina. ( Xagena2022 )
Paton NI et al, Lancet HIV 2022; 9: 381-393
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