Lo studio ADVANCE ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di due combinazioni antiretrovirali di prima linea ( Dolutegravir combinato con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil fumarato o Tenofovir alafenamide ), con un terzo regime ( Efavirenz combinato con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil fumarato ) precedentemente raccomandato dall'OMS ( Organizzazione Mondiale della Sanità ).
Sono stati riportati i dati a 96 settimane dello studio.
Questo studio di fase 3 randomizzato, in aperto, di non-inferiorità, è stato condotto in due siti di ricerca a Johannesburg, in Sudafrica, dopo il reclutamento dei partecipanti da 11 cliniche sanitarie pubbliche a Johannesburg.
I partecipanti idonei erano di età pari o superiore a 12 anni con infezione da HIV-1, pesavano almeno 40 kg, non avevano avuto alcuna esposizione ad antiretrovirali nei 6 mesi precedenti, avevano una clearance della creatinina superiore a 60 ml/min ( superiore a 80 ml al minuto negli individui età inferiore a 19 anni ) e una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA di 500 copie per ml o superiore.
Le persone che erano incinte o avevano la tubercolosi sono state escluse. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale stratificando per età ( 12 e meno di 19 anni e 19 anni e oltre ).
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla combinazione orale a dose fissa una volta al giorno di Tenofovir alafenamide 25 mg ed Emtricitabina 200 mg, e Dolutegravir 50 mg orale una volta al giorno; alla combinazione orale a dose fissa una volta al giorno di Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg ed Emtricitabina 200 mg, e Dolutegravir 50 mg orale una volta al giorno; o a una combinazione orale a dose fissa una volta al giorno di Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, Emtricitabina 200 mg, ed Efavirenz 600 mg.
L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti che avevano una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml alla settimana 48, che era stata segnalata in precedenza.
E' stato riportato il principale endpoint secondario di efficacia della proporzione di partecipanti con una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml alla visita alla settimana 96, valutato in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio, con un margine di non-inferiorità prespecificato di -10%.
Sono stati riportati anche dati di sicurezza, inclusi assorbimetria clinica a raggi X a doppia energia e dati di laboratorio.
Tra il 2017 e il 2018 sono stati selezionati 1.453 individui, di cui 1053 arruolati: 351 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Tenofovir alafenamide, Emtricitabina e Dolutegravir, 351 al gruppo Tenofovir disoproxil fumarato, Emtricitabina e Dolutegravir e 351 al gruppo Tenofovir disoproxil fumarato, Emtricitabina ed Efavirenz. Tutti i partecipanti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e sono stati inclusi nell'analisi primaria.
Alla settimana 96, 276 dei 351 partecipanti ( 79% ) al gruppo Tenofovir alafenamide, Emtricitabina e Dolutegravir, 275 dei 351 partecipanti ( 78% ) al gruppo Tenofovir disoproxil fumarato, Emtricitabina e Dolutegravir e 258 dei 351 partecipanti ( 74% ) al gruppo Tenofovir disoproxil fumarato, Emtricitabina ed Efavirenz avevano raggiunto una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml.
La non-inferiorità è stata stabilita in tutti e tre i confronti.
La percentuale di pazienti con fallimento virologico definito dal protocollo alla settimana 96 è stata bassa in tutti i gruppi di trattamento.
I partecipanti al gruppo Tenofovir alafenamide, Emtricitabina e Dolutegravir hanno presentato meno cambiamenti nella densità ossea rispetto agli altri due gruppi di trattamento.
L'aumento di peso medio è stato sostanziale (7.1 kg nel gruppo Tenofovir alafenamide, Emtricitabina e Dolutegravir; 4.3 kg nel gruppo Tenofovir disoproxil fumarato, Emtricitabina e Dolutegravir, e 2.3 kg nel gruppo Tenofovir disoproxil fumarato, Emtricitabina ed Efavirenz ) ed è stato maggiore tra le donne rispetto agli uomini.
In tutto, 10 dei 351 partecipanti ( 3% ) al gruppo Tenofovir disoproxil fumarato, Emtricitabina ed Efavirenz hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento, tra i quali disfunzione epatica ( n=4 ) ed eruzione cutanea ( n=4 ) sono stati i più comuni.
Le conseguenze metaboliche e cliniche a medio e lungo termine di un considerevole aumento di peso corporeo osservato nei partecipanti alla luce di questi regimi antiretrovirali e la tendenza nel tempo di questo aumento di peso, soprattutto tra le donne, richiedono ulteriori studi. ( Xagena2020 )
Venter WDF et al, Lancet HIV 2020; 7: 666-676
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