Doravirina ( Pifeltro ) è un nuovo inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa che ha mostrato un'efficacia non-inferiore a Darunavir potenziato con Ritonavir, con un profilo lipidico superiore, negli adulti con HIV naive-al-trattamento alla settimana 48 nello studio di fase 3 DRIVE-FORWARD.
Somo stati presentati i dati a 96 settimane.
Questo studio di fase 3 randomizzato, controllato, in doppio cieco, multicentrico, di non-inferiorità, è stato condotto in 125 centri clinici in 15 Paesi.
I partecipanti idonei erano adulti di età a partire da 18 anni con infezione da HIV-1 naive alla terapia antiretrovirale, con una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA di 1.000 copie per ml o superiore allo screening e nessuna resistenza nota a nessuno dei farmaci in studio.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, stratificando in base alla concentrazione di HIV-1 RNA al basale e alla terapia con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa di base, a Doravirina ( 100 mg al giorno ) o Darunavir potenziato con Ritonavir ( 100 mg Ritonavir e 800 mg di Darunavir al giorno ), entrambi con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa selezionati dallo sperimentatore: Emtricitabina e Tenofovir disoproxil fumarato o Abacavir e Lamivudina.
I partecipanti e i ricercatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento fino alla settimana 96.
L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti che avevano una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml alla settimana 48, come segnalato in precedenza.
E' stato riportato l'endpoint secondario chiave di efficacia della proporzione dei partecipanti che hanno raggiunto questa concentrazione entro la settimana 96, valutato in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio, indipendentemente dal fatto che fosse il trattamento loro assegnato in modo casuale.
È stato utilizzato un approccio snapshot della FDA ( Food and Drug Administration ) statunitense e un margine di 10 punti percentuali per definire la non-inferiorità di Doravirina rispetto a Darunavir potenziato con Ritonavir a 96 settimane.
Gli endpoint chiave di sicurezza erano il cambiamento nelle concentrazioni sieriche di lipidi a digiuno, l'incidenza di eventi avversi e il tempo alla sospensione a causa di un evento avverso, valutato in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio.
Tra il 2014 e il 2015 sono stati selezionati 1.027 individui, di cui 769 sono stati assegnati in modo casuale a Doravirina ( n=385 ) o Darunavir potenziato con Ritonavir ( n=384 ), e 383 in entrambi i gruppi hanno ricevuto la somministrazione di almeno una dose del trattamento loro assegnato.
La maggior parte dei partecipanti era di sesso maschile ( 645 su 766, 84% ) e bianchi ( 560, 73% ), con un'età media di 35.2 anni.
292 partecipanti nel gruppo Doravirina e 273 nel gruppo Darunavir hanno completato 96 settimane di trattamento.
Alla settimana 96, una percentuale più alta nel gruppo Doravirina ( 277 su 383, 73% ) ha raggiunto una concentrazione di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml rispetto al gruppo Darunavir ( 248 su 383, 66%; differenza 7.1% ).
Le risposte sono state simili indipendentemente dalle caratteristiche di base. La resistenza emergente dal trattamento a qualsiasi farmaco in studio si è verificata in 2 su 383 partecipanti ( 1% ) nel gruppo Doravirina e in 1 su 383 ( inferiore all’1% ) nel gruppo Darunavir potenziato con Ritonavir.
Sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento nelle variazioni medie dal basale del colesterolo LDL ( −14.6 mg/dl ) e del colesterolo non-HDL ( −18.4 mg/dl ). Le frequenze degli eventi avversi sono state simili tra i gruppi.
Nessuna differenza significativa di trattamento ( log-rank nominale P=0.063 ) fino alla settimana 96 è stata osservata nel tempo all'interruzione a causa di un evento avverso.
Gli eventi avversi più comuni ( settimana 0-96 ) sono stati diarrea ( 65, 17%, nel gruppo Doravirina vs 91, 24%, nel gruppo Darunavir potenziato con Ritonavir ), nausea ( 45, 12%, vs 52, 14% ), mal di testa ( 57, 15%, vs 46, 12% ) e infezione del tratto respiratorio superiore ( 51, 13%, vs 30, 8% ).
Due partecipanti, uno in ogni gruppo, sono morti durante il trattamento; nessuno dei due decessi è stato considerato correlato al farmaco in studio.
I risultati a 96 settimane confermano i risultati di efficacia e sicurezza riportati in precedenza per Doravirina a 48 settimane, supportando l'uso di Doravirina per il trattamento a lungo termine degli adulti con infezione da HIV-1 non-trattata in precedenza. ( Xagena2020 )
Molina JM et al, Lancet HIV 2020; 7: 16-26
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